研发 | 小分子大潜力 管窥口服新冠小分子化学药

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近日，默沙东宣布启动其口服小分子新冠药物Molnupiravir（MK-4482）的一项Ⅲ期临床试验。这项名为MOVe-AHEAD的全球性研究将入组年龄≥18岁、与经实验室确认且有症状的SARS-CoV-2感染者居住在同一个家庭的人员，旨在评估MK-4482用于上述暴露后人群的有效性和安全性。

       资料来源：ClinicalTrials

口服小分子新冠化学药的代表--Molnupiravir

Molnupiravir 是由默沙东与 Ridgeback Biotherapeutics 联合开发的一款核苷类似物。这款类似物经体内代谢后酯键水解，得到核糖核苷酸类似物 NHC（β-D-N4-羟基胞苷），在病毒复制时取代正常的核糖核苷酸，从而阻止 RNA 病毒的复制。

今年3月上旬，Molnupiravir用于新冠轻症及中症患者的Ⅱ期临床研究结果披露，Molnupiravir 表现出了优异的疗效。该研究将患者分为800mg 剂量组、400mg 剂量组、200mg 剂量组及安慰剂组这4 个队列，研究中检测了不同队列中患者在第 1 天、第 3 天、第 5 天的病毒状态。结果表明，第 3 天时，800mg 剂量组中仅有 1.9%患者可检测到病毒，而安慰剂组为 16.7%；第 5 天时，800mg 剂量组与 400mg 剂量组均无患者检测到病毒，而安慰剂组中这一比例为 11.1%。综合研究结果表明该药物可以显著降低传染性。

口服小分子化学药的比较优势

值得关注的是，Molnupiravir为胶囊剂型，药物可及性良好，便于患者尽快口服使用。在新冠感染早期，病毒快速复制，而宿主的免疫系统尚未有足够的时间建立免疫防御，所以基于阻断的抗病毒药物的最佳治疗时间是在感染最初的几天。Molnupiravir口服胶囊的剂型设计，使得受益人群的潜在人数大大增加，具有广泛应用的可能性。

目前，用于新冠治疗的在研/上市药物以化学药和大分子生物药为主，主要包括了 RdRP 抑制剂、蛋白酶抑制剂、中和抗体、大分子非中和抗体药等，这些药物能够到阻碍病毒进入细胞、抑制病毒合成，实现降低患者炎症反应、改善临床获益的目的。

在这其中，成本相对低廉的化学药物，作用靶点明确且高度保守，对多种突变株具有潜在抗病毒活性，理论上可覆盖新冠轻症、中症及重症患者。尤其是小分子口服药物，给药便捷，更适合轻症、中症患者的治疗，可在对抗新冠病毒感染的早期发挥重要作用。在当前新冠疫情趋于流感化的背景之下，化学药有望凭借给药方式、作用靶点、用药成本等方面的诸多优势，扩宽未来的市场应用场景。

处于开发阶段后期的全球在研口服新冠小分子化学药

截至目前，在全球范围内，处于开发阶段后期的口服新冠小分子化学药共有 6 款，其中由国内制药企业开发的有 1 款，国外公司开发的有 5 款。按照药物的作用机制，这些小分子药物可以分为 4 类：吉利德科学的瑞德西韦、默沙东/ Ridgeback Biotherapeutics 的 MK-4482、罗氏/Atea Pharmaceuticals 的 AT-527都属于RdRP抑制剂，礼来/ Incyte 的巴瑞替尼属于AAK1/JAK抑制剂，开拓药业的普克鲁胺属于AR 拮抗剂，辉瑞的 PF-07321332属于3CL 蛋白酶抑制剂。

       资料来源：公开资料整理

在上表所列的6种口服小分子药物中，瑞德西韦、巴瑞替尼、普克鲁胺及MK-4428均已获批上市/紧急授权使用。针对新冠感染不同程度症状适应症的治疗需求，是这些药物当前及未来临床研究的重点。 

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来源：CPhI制药在线

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